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专家学术


11.04-2019

Nature是如何证实枯草杆菌抑制病原菌的?

来源:医乐网

       上周,Nature发布了一篇关于益生菌机制研究的重量级文章。该研究由美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所主导,泰国、韩国等多国科学家共同参与。研究结果揭示,枯草芽孢杆菌能够通过信号的方式阻止病原菌在肠道内定殖。

既往研究没有直接机制
       人们早就意识到,益生菌似乎能够阻止病原菌在肠道的定殖,既往研究证实,益生菌能够通过一些间接机制实现这一有益功能,比如调节免疫系统,增强肠道上皮屏障功能或者与病原体竞争营养素等等。
       那直接机制有没有呢?也有,只不过只在动物实验中证实的,比如,大肠杆菌能够产生细菌素抑制细菌的蛋白质合成,从而抑制小鼠发炎肠道中相关病原菌的定殖。但在人体中,尚没有关于益生菌抑制病原菌定殖的直接机制证据。

选农村人研究,看中他们的健康肠菌
       研究者选取200名泰国农村人作为研究对象,之所以选择农村人,研究者表示这是因为城市人的饮食往往都有严格灭菌,抗生素使用也更加频繁,这些因素会影响到肠道菌群的丰度,可能会影响实验结果。
       结果发现,芽孢杆菌属细菌(主要是枯草芽孢杆菌)的存在与金黄色葡萄球菌的缺失之间存在显著的相关性。具体来说,共有101名受试者肠道内发现有芽孢杆菌属细菌,而在这些受试者的粪便样品中,没有一人检测到金黄色葡萄球菌。而且这种“金葡菌抑制”效果不只是存在肠道里,还有鼻子里,如下图所示,只要肠道里有枯草芽孢杆菌,连鼻子里的金葡菌也消失不见了!
       怎么回事?难道芽孢杆菌和金葡菌势不两立,有你没我?

群体感应帮助细菌定殖
       为了揭示这一神奇的抑制现象,研究者首先猜测可能是枯草芽孢杆菌分泌了直接的,特异性的某些抑制物质。然而在琼脂扩散试验中,在培养的105个枯草芽孢杆菌分离株中,仅有6个分离株有轻微的生长抑制效果,这说明枯草芽孢杆菌不是通过分泌细菌素类物质抑制细菌生长的。
       于是考虑其他原因。这时候,群体感应这一名词出现在研究者的脑海。这是一个能让人惊叹细菌是多么神奇和可怕的名词。菌群往往数量庞大,它们定殖在某地后便开始繁衍生息,但由于外在环境限制,不可能无限繁殖,那怎么办?细菌也不可能实行计划生育啊!放心,细菌之间有办法传输信号。一旦数量达到某一阈值,它们就会收到特定信号,根据这一信号,它们会采取各种行动,改变自身基因,从而改变生理生化特性,以更好地适应环境。
       群体感应对于细菌定殖是如此重要,研究者因此怀疑,难道枯草芽孢杆菌会分泌一种群体感应信号的物质?

Fengycin,枯草芽孢杆菌的zidan
       研究表明,金葡菌的定殖受到Agr(辅助基因调控因子)群体感应系统影响。为了研究枯草芽孢杆菌对Agr的影响,研究者从受试者粪便中分离出枯草芽孢杆菌,结果发现,枯草芽孢杆菌的105种分离株,都使得Agr活性平均受到至少80%的抑制。进一步研究发现,枯草芽孢杆菌抑制了调节Agr的关键毒性因子的产生。
       综上,枯草芽孢杆菌对金黄色葡萄球菌定殖的抑制作用是由于分泌了抑制Agr信号传导的物质。
       研究者趁胜追击,利用液质联用等技术手段,结合既往文献,再利用基因突变试验,确认枯草芽孢杆菌分泌的物质是Fengycin(脂肽芬荠素),一种具有抗真菌效果的脂肽类化合物。

Fengycin的作用机制:以假乱真,鹊巢鸠占
       研究者展示了Fengycin是如何抑制Agr信号传导的,如下图所示,Agr系统本来是与蓝色的AIP进行信号交流的,结果Fengycin因为和AIP长得比较像,所以以假乱真,占了AIP的位置而不发挥AIP的作用,于是Agr信号传导系统就失灵了,于是金葡菌就没有群体感应效应了,于是它们就没法儿在肠道定殖了。研究者最后还补充一句,Fengycin对Agr的抑制是广谱的,对所有亚型的金葡菌菌株都同样有效。
       理论研究完毕,研究者又拿耗子验证一下。他们给小鼠喂食枯草芽孢杆菌孢子后,完全抑制了粪便和肠道中金葡菌的定殖。

结论
       本研究揭示了枯草芽孢杆菌抑制金葡菌的分子机制:枯草芽孢杆菌通过分泌Fengycin,作用于Agr群体感应系统,抑制了金葡菌群体感应的信号传导,从而抑制金葡菌的定殖。
       益生菌有益身体健康是经过实践检验的,但理论证据却不充足。本研究从分子机制水平证明了益生菌通过信号传导可直接在病原体定殖。尤其是,可以通过简单安全地服用含有枯草芽孢杆菌的益生菌,达到抑制金葡菌定殖的效果。